РАК ТА ПЕРЕДРАКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ ШЛУНКА

Незважаючи на значні успіхи теоретичної та практичної онкології, залишається багато нез’ясованого у проблемі раку шлунка. Наприклад, частота виникнення та біологічні особливості раку шлунка на Сході і Заході суттєво відрізняються. У Японії рак шлунка відмічають часто, значний відсоток захворювань діагностують на ранніх стадіях, а віддалені результати його лікування є одними з найкращих у світі. У Європі рак шлунка виявляють не так часто, діагностують на більш пізніх стадіях, він характеризується значно гіршим прогнозом. Захворюваність на рак шлунка посідає 4-те місце у світі. Щорічно діагностують понад 900 тис. нових випадків цього захворювання. В одному випадку з 50 у пацієнтів, які звертаються зі скаргами на диспепсію, виявляють рак шлунка. Це захворювання має високий показник смертності (понад 700 тис. на рік), що робить його 2-м у структурі онкологічної смертності після раку легені. Найчастіше рак шлунка виникає у чоловіків. Захворюваність на рак шлунка залишається традиційно високою, хоча в останні роки простежується тенденція до зниження показників захворюваності та смертності в усьому світі.

За частотою захворюваності всі країни можна розділити на чотири групи:

1. Країни з найвищою захворюваністю (Японія, Корея, Фінляндія, Ісландія, Великобританія).

2. Країни з високою захворюваністю (Коста-Рика, Швейцарія, Данія, Росія, Україна).

3. Країни з низькою захворюваністю (Парагвай, Таїланд, США).

4. Країни з найнижчою захворюваністю (Індонезія, Нігерія).

У Росії захворюваність на цю патологію становить 41 хворий, у Японії — 59, Фінляндії — 49, США — 7,2 на 100 тис. населення. У Кореї рак шлунка займає 1-ше місце в структурі онкологічної захворюваності (20,8%) та 2-ге місце — за смертністю.

В Україні за період 1999–2007 рр. рівень захворюваності на рак шлунка у чоловіків знизився з 39,9 до 34,0, а показник загальної смертності від раку шлунка — з 33,3 до 26,9 на 100 тис. чоловічого населення. Захворюваність на рак шлунка у жінок за вказаний термін знизилася з 22,9 до 20,3, а смертність — з 17,8 до 15,0 на 100 тис. жіночого населення.

У середньому найкращі показники виживаності хворих на рак шлунка відмічають у Японії — 53% пацієнтів живуть понад 5 років після радикального лікування. В інших країнах цей показник не перевищує 15–20%.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ

У 1926 р. Нобелівська премія була присуджена Йогану А.Г. Фібігеру (Iohannes Аndreas Grib Fibiger) за відкриття інфекційної етіології раку шлунка. Він вважав причиною розвитку хвороби дрібних гельмінтів. І хоча з часом виявилася хибність його теорії, йому неможливо відмовити в науковій далекоглядності. У 1983 р. уперше була описана бактерія Helicobacter pylori, яку пізніше визнали основним етіологічним чинником розвитку хронічного гастриту. У 1994 р. робоча група Міжнародного агентства з вивчення раку прийшла до висновку, що Н. pylori є канцерогеном, який зумовлює рак шлунка людини. Дослідницька група «Єврогаст» прийшла до висновку, що в популяції людей, інфікованих Н. pylori, рак шлунка виникає у 6 разів частіше, ніж у здоровій популяції.

Можна виділити два основних шляхи розвитку захворювання: підвищення кислотності, що призводить до антрального гастриту і виразкової хвороби шлунка чи дванадцятипалої кишки, і зниження кислотності, що викликає пангастрит, атрофічні зміни слизової оболонки та її метаплазію, створюючи умови для виникнення раку.

У разі потрапляння на слизову оболонку шлунка Н. pylori викликає не тільки запальну, але й імунну відповідь. Утворюються специфічні антитіла, які індукують аутоімунний процес, що, в свою чергу, спричиняє незворотні морфологічні зміни слизової оболонки і є провісником розвитку раку шлунка. До того ж у хворих на рак шлунка виробляються антитіла до Н. pylori, які потенціюють ріст пухлини. Ймовірно, канцерогенний ефект даної бактерії залежить не тільки від вірулентності її різних штамів, але й від чинників, що посилюють або, навпаки, захищають організм хворого від розвитку злоякісної пухлини шлунка.

Іншим інфекційним агентом, який виявляють при цьому захворюванні, є вірус Епштейна — Барр (EBV). EBV інфіковано понад 90% населення. Вагомим доказом патогенетичної ролі EBV у виникненні певних морфологічних форм раку шлунка стало виявлення вірусних маркерів (m-РНК EBER-1) у 80–100% пухлинних клітин цих хворих, а також демонстрація моноклональної інтеграції генома в клітинах пухлини. У Японії EBV-асоційовану форму раку шлунка відмічають в 7%, в США — в 16%, у Росії — в 9% випадків.

Різним морфологічним типам раку шлунка властиві різні види генетичних порушень (Tahara, 1993). Виділяють два основних генетичних типи раку шлунка. У країнах Західної Європи та США їх позначають як «кишковий» (або тубулярний) та «дифузний» рак (Lauren P., 1965), тоді як у колишньому СРСР і Японії їх називають високо- та низькодиференційований рак. «Кишковий» тип частіше виникає на тлі кишкової метаплазії, розвивається у популяціях із високим ризиком виникнення раку шлунка та, вірогідно, етіологічно пов’язаний з Н. pylori. «Дифузний» тип виникає в осіб молодого віку та в жінок, що швидше відображає його генетичну природу, а не вплив зовнішніх чинників.

Роль генетичного чинника у розвитку раку шлунка запідозрена у зв’язку з тим, що серед осіб з групою крові A(II) захворюваність вище на 20%, ніж серед осіб з групою O(I) та B(III). Основний внесок у дослідження генетичного фактора вніс аналіз спадкового раку шлунка. У випадках сімейного раку шлунка виявлено мутантний ген Е-кадхерін (CDH-1), пов’язаний із підвищенням ризику розвитку захворювання.

Серед інших чинників ризику виникнення раку шлунка варто назвати канцерогенний вплив нітратів та нітритів. Основним джерелом цих сполук (89%) є овочі. Це капуста, морква, салат, буряк, шпинат тощо. Крім того, нітрозаміни містяться у багатьох алкогольних напоях, в’ялених та копчених продуктах. Вони можуть утворюватися ендогенно внаслідок бактеріального зараження харчових продуктів. Захворюваність на рак шлунка вища в тих регіонах, де переважає багата на крохмаль (картопля, мучні продукти та подібне) їжа та недостатньо тваринних білків, молока, свіжих овочів та фруктів. Збільшення частки свинини у харчовому раціоні підвищує ризик захворювання порівняно зі споживанням баранини в 2,1 раза, а яловичини — в 4,6 раза. У 2,5 раза підвищується ризик захворіти на рак шлунка серед осіб, які щодня вживають тваринні жири, порівняно з особами, які вживають переважно рослинну олію. Ризик захворювання підвищують порушення ритму харчування в 3,7 раза, недостатнє пережовування їжі — в 1,6 раза, переїдання — в 2 рази. У 1,5–3,4 раза вищий ризик захворювань у осіб, які зловживають алкоголем, при тютюнопалінні він значно підвищується. Відносний ризик захворювання серед осіб, які в дитинстві отримували грудне вигодовування менше року, в 3,4 раза вищий, ніж серед тих, кого годували більше року. Встановлено прямий кореляційний зв’язок між частотою розвитку раку шлунка та вмістом у ґрунті міді, молібдену, кобальту та зворотний — із вмістом цинку та марганцю. Наприклад, висока захворюваність зареєстрована в районах Карелії з ґрунтами легкого механічного складу і в районах з торф’яно-глейовими ґрунтами. Отримано епідеміологічні дані, які свідчать про роль підвищеного вмісту солі у виникненні раку шлунка. Підвищене вживання солі призводить до ушкодження слизової оболонки шлунка, що зумовлює хронічне запалення.

Патогенез раку шлунка складний і багато в чому не вивчений. При диференційованих формах раку основні генетичні порушення виявлені в зміні експресії наступних генів: p53 (40%), k-ras (10%), c-erb B2 (20%), c-met (11%), APC, E-cadherin, при низькодиференційованих аденокарциномах — k-sam, E-cadherin. Більшість дослідників визнають, що гістогенез раку шлунка може розвиватися за двома напрямками. Перший шлях схематично можна представити таким чином: тривала дія (більше 20 років) на нормальну слизову оболонку факторів навколишнього середовища, харчування, і перш за все H. pylori, призводить до атрофічного гастриту. Атрофічний гастрит перероджується у кишкову метаплазію, дисплазію чи аденому, диференційовану карциному або неметапластичну атрофію слизової оболонки і низькодиференційовану аденокарциному, що призводить до інвазивного раку. Даний тип гістогенезу частіше відмічають у осіб літнього віку, він не пов’язаний зі спадковим фактором. Другий тип гістогенезу припускає наявність мультипотентних проліферативних клітин. Мультипотентна проліферативна клітина розвивається в карциноїд, диференційовану аденокарциному або низку інших ЗН: муцинозну (слизову) аденокарциному, низькодиференційовану аденокарциному, перснеподібно-клітинний рак, ендокриноклітинну карциному, AFP (α-фетопродукуючий) рак. Даний тип гістогенезу частіше розвивається без попереднього гастриту у молодих пацієнтів.

ПАТОМОРФОЛОГІЯ

Відзначається наступна частота ураження раком різних відділів шлунка: пілоричний — 50%, мала кривина — 27%, кардіальний — 15%, велика кривина — 3%, дно — 2% та тотальне ураження — 3%.

Перша форма раку шлунка, яка діагностується тільки мікроскопічно, — карцинома in situ, що характеризується морфологічними змінами, властивими раку, за винятком проростання базальної мембрани. Друга форма раку шлунка — ранній рак — це невелика пухлина (0,5–3 см), яка не проникає за межі слизової оболонки та підслизової основи, практично не метастазує та становить 10–15% усіх діагностованих випадків цієї пухлини. Відповідно до Макроскопічної класифікації Японського товариства гастроентерологів виділяють три основних типи раннього раку шлунка: I — поліповидний; II — поверхневий (піднесений, плаский, поглиблений); III — виразковий (екскавований). Нерідко виявляють змішані форми пухлини.

Ранній рак частіше має будову тубулярної або папілярної аденокарциноми — до 90%. Відмічають також перснеподібно-клітинний і недиференційований (анапластичний) рак. Внаслідок прогресування ранній рак трансформується у поширений.

Залежно від характеру росту пухлини та вторинних некротичних змін виділено кілька макроскопічних форм раку шлунка, що мають характерну рентгенологічну картину. Це наступні форми:

· рак з переважно екзофітним експансивним ростом: бляшкоподібний, поліпозний (у тому числі, що розвивається з поліпа шлунка); фунгозний (грибоподібний); виразковий (злоякісні виразки), який включає первинно-виразкову форму раку; блюдцеподібний рак (рак-виразка) та рак з хронічної виразки (виразка-рак);

· рак з переважно ендофітним інфільтруючим ростом: інфільтративно-виразковий, дифузний (обмежений або з тотальним ураженням шлунка);

· рак екзо-ендофітний, зі змішаним характером росту — перехідні форми. За даними вивчення операційного матеріалу, рак з переважно екзофітним ростом виявляють значно частіше (71,8%), ніж ендофітну карциному (28,2%).

Відповідно до цієї класифікації форми раку шлунка є також фазами розвитку пухлини зі зміною форм (фаз) при прогресуванні раку. Так, поліпозний рак може трансформуватися в грибоподібний, а останній в результаті приєднання некрозу та розпаду пухлини перетворюється на блюдцеподібний рак. В деяких випадках блюдцеподібний рак переходить в інфільтративно-виразковий, а бляшкоподібний — у дифузний, тобто відмічають зміну характеру росту пухлини — перехід від переважно екзофітного до переважно ендофітного.

Згідно з міжнародною гістологічною класифікацією пухлин шлунка розрізняють аденокарциному (папілярний, тубулярний, слизовий та перснеподібно-клітинний рак), залозисто-плоскоклітинний, плоскоклітинний, недиференційований і некласифікований рак. За ступенем диференціації аденокарциноми поділяють на високо-, помірно- і низькодиференційовані. Найчастіше виявляють аденокарциному, дещо рідше — недиференційований і перснеподібно-клітинний рак, інші форми — дуже рідко. Аденокарцинома характеризується переважно екзофітним, експансивним ростом, а недиференційований і перснеподібно-клітинний рак мають схильність до переважно ендофітного, інфільтруючого росту.

До передракових захворювань, на тлі яких може розвинутися рак шлунка, відносять: хронічний атрофічний і гіпертрофічний гастрит, ригідний антральний гастрит, поліпи й поліпоз шлунка, хворобу Менетріє (складчастий гастрит), перніціозну анемію, атрофічний гастрит кукси шлунка.

У хворих з перніціозною анемією, патогенез якої полягає в продукції антитіл проти клітин протонної помпи, клітин, що продукують пепсиноген та внутрішній фактор Касла, відмічають хронічний атрофічний гастрит. У багатьох випадках його перебіг супроводжується кишковою метаплазією епітелію шлунка. Низка досліджень свідчить, що рак шлунка на тлі перніціозної анемії виявляють у декілька разів частіше, ніж у здорових людей. Інші дослідження не підтвердили це твердження. Та оскільки значна кількість хворих з перніціозною анемією взагалі не мають симптомів і часто не звертаються у медичні заклади, можливість адекватного дослідження цієї гіпотези є сумнівною.

До 90-х років XX ст. панувала гіпотеза, що приблизно в 10% випадків виразка шлунка трансформується у рак. Проте більш пізні дослідження довели, що більшість випадків так званої пухлинної трансформації є раннім раком шлунка з виразкуванням. Однак справжня малігнізація виразки шлунка можлива, проте відмічається менше ніж у 1% випадків.

Значна кількість досліджень присвячена ризику виникнення раку після хірургічних втручань з приводу виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки. Ризик виникнення раку шлунка після його резекції підвищується у 3–4 рази. У такому випадку пухлина зазвичай знаходиться у куксі шлунка та майже ніколи не поширюється на анастомозовану петлю тонкої кишки. Рак кукси шлунка виникає у 2–6% з числа оперованих з приводу захворювань шлунка. Чоловіки хворіють у 4–5 разів частіше, ніж жінки. Захворюваність на рак кукси резектованого шлунка в останні роки зростає. Пухлина частіше виникає через 20 років після операції. Ризик підвищується в осіб, котрим резекція шлунка виконана в молодому віці. З метою ранньої діагностики раку кукси шлунка необхідне ретельне диспансерне спостереження осіб, які перенесли резекцію шлунка. Хворі, які перенесли резекцію шлунка більше 10 років тому, повинні щорічно проходити огляд у терапевта або хірурга з обов’язковим ендоскопічним або рентгенологічним дослідженням.

Рак шлунка, що розвивається на ґрунті хронічного атрофічного гастриту, завжди супроводжується гіпохлоргідрією або ахлоргідрією. Тому пацієнти із хронічним гастритом повинні знаходитися під постійним спостереженням лікаря і проходити не менше 2 разів на рік профілактичні огляди з метою можливого виявлення ранніх форм раку шлунка. Діагностика гастриту включає клінічну картину, ендоскопічне та морфологічне підтвердження. Рекомендовані 6 точок, з яких слід брати біопсію (Yokohama Recommendation at the 10th Asian Pacific Congress of Gastroenterology, Yokohama, 1996):

1. Середина антрального відділу по малій кривині.

2. Кут шлунка.

3. Середина тіла шлунка по малій кривині (посередині між кутом і кардією).

4. Середина антрального відділу по великій кривині.

5. Точка навпроти кута шлунка (по великій кривині в ділянці антрального відділу).

6. Середина тіла по великій кривині (точка посередині між входом в антральний відділ і дном).

Гіперпластичні поліпи — найчастіше діагностована форма шлункових поліпів. За розміром вони рідко перевищують 1,5 см і виявляються у 75–95% випадків. Вірогідність малігнізації цих поліпів невисока (близько 0,5% випадків). Частіше відбувається малігнізація поліпів розміром понад 2 см. Аденоматозні поліпи виявляють рідко, а малігнізація їх відбувається у 40% випадків, особливо якщо розмір поліпів перевищує 2 см.

Хвороба Менетріє (гіпертрофічна гастропатія) — своєрідне та рідкісне захворювання шлунка, що характеризується гіперплазією епітелію слизової оболонки шлунка та різким потовщенням її складок, зниженням кислотоутворювальної функції та ентеропатією із втратою білка. Клінічна картина характеризується болем в епігастральній ділянці, втратою маси тіла і нудотою. Інші скарги відмічають рідше. Захворювання має хронічний перебіг. Виявляють спонтанне видужання або перехід у хронічний атрофічний гастрит. Рак виникає приблизно у 15% хворих.

Автор: Шупер Віра Олександрівна