Важливі моменти в лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень.

До Всесвітнього дня пульмонолога.

Підготувала: к.мед.н., 

доцент кафедри внутрішньої 

медицини, клінічної фармакології 

та професійних хвороб

 Шумко Галина Іванівна.

17 травня, у багатьох країнах світу відзначається Всесвітній день пульмоголога – професійне свято лікарів-пульмонологів. Цей день є приводом не лише привітати лікарів цієї чудової спеціальності, а й нагадати їм важливі моменти в лікуванні пульмонологічних захворювань, зокрема хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).

Фармакологічне лікування ХОЗЛ спрямоване на зменшення симптомів, частоти та тяжкості загострень, покращення статусу здоров’я та переносимості фізичних навантажень.

Вибір препарату в межах кожного класу залежить від його доступності та відповіді на нього пацієнта. Підхід при призначенні фармакологічного лікування повинен бути специфічним для кожного хворого та засновуватись на тяжкості симптомів, урахуванні ризику загострень, доступності препаратів та відповіді пацієнта на лікування.

ГРУПИ ПРЕПАРАТІВ

Бронхолітики

Бронхолітики збільшують ОФВ1 або інші функціональні показники, головним чином, шляхом зміни тонусу гладких м’язів. Ці препарати зменшують легеневу гіперінфляцію в спокої та при фізичному навантаженні, покращують переносимість фізичних навантажень.

Бронхолітики призначаються для попередження або зменшення симптомів як при потребі, так і регулярно – рівень доказовості А.

Бронхолітики при стабільному ХОЗЛ:

·        Препарати цієї групи є основними в контролі симптомів ХОЗЛ.

·        Перевагу має інгаляційна терапія.

·        Вибір між β2-агоністами, холінолітиками, теофіліном або комбінованою терапією залежить від доступності препаратів та від індивідуальної відповіді пацієнта як в плані зменшення симптомів, так і щодо виникнення побічних явищ.

·        Призначаються «при потребі» для зменшення інтермітуючих симптомів, або симптомів, що погіршуються, також регулярно для попередження або зменшення персистуючих симптомів.

·        Інгаляційні бронхолітики тивалої дії більш зручні та більш ефективні для контролю симптомів, ніж бронхолітики короткої дії.

·        Комбінації бронхолітиків з різних фармакологічних класів покращують ефективність та зменшують ризик розвитку побічних явищ в порівнянні із збільшенням дози одного бронхолітика.

β2-агоністи

Бронхолітичний ефект короткої дії β2-агоністів (КДБА) зазвичай триває 4–6 годин. Регулярне та при потребі застосування КДБА покращує ОФВ1 та симптоми (рівень доказовості В). Не рекомендується застосування високих доз КДБА при потребі у пацієнтів, які отримують тривалої дії бронхолітики (збільшуються побічні явища).

Тривалої дії β2-агоністи (ТДБА) мають тривалість дії > 12 годин. Сальметерол та формотерол достовірно покращують ОФВ1 та легеневі об’єми, зменшують задишку, покращують пов’язану із захворюванням якість життя та зменшують частоту загострень (рівень доказовості А), але не впливають на смертність та швидкість падіння легеневої функції. Системний огляд досліджень сальметерола та формотерола показав достовірне зменшення числа пацієнтів із загостреннями та кількості госпіталізацій (рівень доказовості В). Сальметерол зменшує частоту госпіталізацій (рівень доказовості В).

Індакатерол – ТДБА, що застосовується один раз на день, тривалість його дії – 24 години. Бронхолітичний ефект індакатеролу достовірно вищий, ніж у сальметерола та формотерола, та подібний до тіотропію броміда (рівень доказовості А). Індакатерол достовірно зменшує задишку, покращує статус здоров’я та зменшує частоту загострень (рівень доказовості В).

Селективні β2-адреноміметики:

Короткої дії:

¡  сальбутамол

¡  фенотерол

¡  левалбутерол

¡  тербуталін

Пролонгованої дії:

¡  формотерол

¡  сальметерол

Ультратривалої дії:

¡  індакатеролу малеат

¡  олодатеролу гідрохлорид

¡  вілантеролу трифенатат

Холінолітики

Блокують ефекти ацетилхоліну на мускаринових рецепторах. Короткої дії холінолітики (КДХЛ) (іпратропій, оксітропій), тривалої дії (тіотропій) блокують ацетилхолінергічні ефекти на рівні мускаринових рецепторів. Наявні короткої дії холінолітики (іпраторопій, окситропій) блокують М2 та М3 рецептори та модифікують трансмісію в прегангліонарних з’єднаннях, хоча ці ефекти, як виявилось, менш важливі при ХОЗЛ. Тривалої дії холінолітик тіотропій має фармакологічну селективність до М3 та М1 рецепторів. Тривалість дії КДХЛ довша, ніж КДБА, певний бронхолітичний ефект триває до 8 годин.

ТДХЛ аклідініум має тривалість дії від 12 годин, тіотропій та глікопіроній – більше 24 годин. Тіотропій зменшує загострення та пов’язані з ними госпіталізації, покращує симптоми і статус здоров’я (рівень доказовості А), а також ефективність легеневої реабілітації (рівень доказовості В). Аклідініум та глікопіроній мають подібну з іпраторопієм дію на легеневу функцію та задишку.

М-холінолітики:

Короткої дії:

¡  тровентол

¡  окситропію бромід

¡  іпратропію бромід

Пролонгованої дії:

¡  тіотропію бромід

¡  глікопіронію бромід

¡  умеклідінію бромід

¡  аклідинію бромід

¡  ревефенацин

Метилксантини

Триває полеміка щодо ефектів дериватів ксантинів. Вони можуть діяти як неселективні інгібітори фосфодіестерази, та за окремими даними можуть мати не бронхолітичні властивості, значимість яких обговорюється. Усі дослідження з теофіліном проводились на препаратах сповільненого вивільнення.

Теофілін менш ефективний та менш безпечний, ніж інгаляційні тривалої дії бронхолітики та не рекомендується у випадках, коли ці препарати наявні та доступні.

Комбінована бронхолітична терапія

Комбінація бронхолітиків з різним механізмом дії та тривалістю може збільшувати ступінь бронходилатації при подібних, або менших побічних ефектах.

Комбінація КДБА та холінолітика забезпечує додаткове та більш тривале покращення ОФВ1, ніж кожний препарат окремо і не викликає тахіфілаксії при прийомі більше 90 днів; також комбінація має переваги перед кожним із компонентів в покращенні ОФВ1 та симптомів.

Комбінація β2-агоніста та холінолітика та/або теофіліну може привести до додаткового покращення легеневої функції та статуса здоров’я.

Комбінація тіотропія з формотеролом (дані короткотривалого застосування) в більшій мірі покращує ОФВ1, ніж кожен із компонентів окремо (рівень доказовості В).

Комбінація КДБА та КДХЛ також має переваги щодо покращення ОФВ1 та симптомів в порівнянні із кожним компонентом окремо.

Є обмежені дані, що комбінація ТДБА та ТДХЛ достовірно збільшує функцію легень. На сьогодні доказовість того, що комбінація тривалої дії бронхолітиків більш ефективна, ніж ТДХЛ в попередженні загострень невелика.

β2-адреноміметиків з М-холіноблокаторами:

¡  фенотеролу гідробромід + іпратропію бромід;

¡  сальбутамолу сульфат + іпратропію бромід;

¡  формотеролу фумарат 12 мкг+ аклідінію бромід 340 мкг;

¡  формотеролу фумарат + глікопіронію бромід;

¡  індакатеролу малеат 110 мкг + глікопіронію бромід 50 мкг;

¡  вілантеролу трифенатат 22 мкг + умеклідинію бромід 55 мкг;

¡  олодатеролу гідрохлорид 2,5 мкг+ тіотропію бромід 2,5 мкг.

Інгаляційні кортикостероїди (ІКС)

Дозозалежність та безпечність ІКС при довготривалому застосуванні при ХОЗЛ невідомі. В довготривалих клінічних дослідженнях вивчались лише середні та високі дози. Ефекти кортикостероїдів на легеневе і системне запалення у пацієнтів з ХОЗЛ суперечливі, та їх роль у веденні стабільного ХОЗЛ обмежена специфічними показаннями.

Регулярне лікування ІКС покращує симптоми, легеневу функцію та якість життя, зменшує частоту загострень у хворих на ХОЗЛ із ОФВ1 < 60 % від належних (рівень доказовості А). Відміна ІКС може привести до загострення у окремих пацієнтів, хоча згідно іншого дослідження у хворих з тяжким та дуже тяжким ХОЗЛ, дозу ІКС можна поступово зменшувати кожні 3 місяці без збільшення ризику розвитку помірних загострень, хоча при цьому легенева функція достовірно погіршується. Припинення прийому ІКС у пацієнтів з низьким ризиком загострень може бути безпечним, якщо пацієнти залишаються на підтримуючій терапії ТДБЛ. Регулярне лікування ІКС не змінює а ні довготривале погіршення ОФВ1, а ні смертність у хворих ХОЗЛ (рівень доказовості А).

Комбінована терапія ІКС/бронхолітики.

Комбінація ІКС+ТДБА більш ефективна, ніж кожний окремо препарат, в покращенні легеневої функції, статуса здоров’я та зменшенні загострень у хворих із тяжким (рівень доказовості В) та дуже тяжким (рівень доказовості А) ХОЗЛ. Комбінація ІКС/ТДБА при призначенні один раз на добу не має доведеної різниці в ефективності при дозуванні двічі на добу.

Комбінована терапія асоціюється із збільшенням ризику виникнення пневмонії, але без значних побічних ефектів (рівень доказовості А). Потрійна комбінація (додання комбінації ІКС/ТДБА до тіотропію) покращує легеневу функцію і якість життя та може в подальшому зменшувати частоту загострень (рівень доказовості В), але потрібні подальші дослідження.

β2-адреноміметиків з інгаляційними глюкокортикоїдами:

¡  сальметеролу ксинафоат + флютиказону пропіонат;

¡  формотеролу фумарат + будесонід;

¡  вілантеролу трифенатат + флютиказону фуроат.

Рівень еозинофілів в крові

Недавні дослідження показали, що кількість еозинофілів в крові є прогностичним критерієм ефективності ІКС, призначених на додаток до регулярної бронхолітичної терапії, в попередженні майбутніх загострень – незначний ефект ІКС при низькому рівні і значне збільшення ефективності при високому рівні еозинофілів в крові.

Встановлено, що при вмісті еозинофілів в крові < 100/μL ефект ІКС на частоту загострень зазвичай відсутній, а при рівні еозинофілів > 300/μL спостерігається найбільша ймовірність отримання позитивного ефекту ІКС.

Таким чином, поріг вмісту еозинофілів в крові > 300/μL може бути використаний клініцистами як біомаркер в рішенні про призначення ІКС в доповненні до регулярної бронхолітичної терапії.

Лікувальний ефект ІКС в режимах ІКС/ТДХЛ/ТДБА і ІКС/ТДБА вище у пацієнтів з високим ризиком загострень (≥ 2 загострень і/або госпіталізація за попередній рік). У зв’язку з цим використання показника кількості еозинофілів в крові в якості прогностичного критерію повинно здійснюватися в комплексі з оцінкою ризику виникнення загострень.

Механізми підвищення ефективності ІКС у хворих з високим рівнем еозинофілів в крові залишаються нез’ясованими.

Оральні кортикостероїди (ОКС)

Кортикостероїди для перорального застосування спричиняють численні побічні явища. Однак показано, що системні кортикостероїди при лікуванні загострень покращують симптоми, легеневу функцію, зменшують частоту загострень та терапевтичні невдачі, скорочують перебування в стаціонарі. Аналіз об’єднаних даних показав, що системні кортикостероїди, які застотосовуються в лікуванні загострень, чинять протективний ефект та зменшують рівень повторних госпіталізацій внаслідок загострень протягом 30 днів.

Потрійна інгаляційна терапія

Інгаляційна терапія в складі ТДБА+ТДХЛ+ІКС може покращувати функцію легень і попереджати загострення. За даними подвійного сліпого рандомізованого дослідження, застосування трьох препаратів в одному інгаляторі було значно ефективніше, порівняно з тіотропієм, у хворих з вираженими клінічними симптомами ХОЗЛ, ОФВ1 < 50 % і історією загострень.

Інгаляційні глюкокортикоїди з β2-адреноміметиками та М-холіноблокаторами:

¡  флютиказону пропіонат + вілантеролу трифенатат + умеклідинію бромід;

¡  Беклометазон + формотеролу фумарат + глікопіронію бромід

Інгібітори фосфодіестерази-4

Основна дія інгібітора фосфодіестерази-4 – зменшення запалення шляхом інгібіції внутрішньоклітинного цАМФ. Цей препарат застосовується 1 раз на добу, він не має прямої бронходилататорної дії, хоча, як було показано, покращує ОФВ1 у хворих, що лікувались із застосуванням сальметеролу або тіотропію. Рофлуміласт на 15−20 % зменшує помірні та тяжкі загострення, що лікуються із застосування кортикостероїдів у хворих з хронічним бронхітом, тяжким та дуже тяжким ХОЗЛ та анамнезом загострень (рівень доказовості А). Позитивний вплив на функцію легень спостерігався також при додаванні рофлуміласту до бронходилататорів тривалої дії (рівень доказовості А). Інгібітор фосфодіестерази-4 може бути корисним при призначенні в комбінації із бронхолітиком.

Муколітики (мукокінетики, мукорегулятори) та антиоксиданти (N-ацетилцистеїн, карбоцистеїн, ердостеїн)

У хворих на ХОЗЛ, які не отримують інгаляційні кортикостероїди, регулярна терапія із застосуванням муколітиків, таких як ердостеїн, карбоцистеїн та N-ацетилцистеїн, може зменшувати загострення ХОЗЛ в окремих популяціях (рівень доказовості В) та в певній мірі покращувати статус здоров’я.

Інше фармакологічне лікування

Вакцини

Протигрипозна вакцина може зменшити тяжкість захворювання (респіраторні інфекції нижніх дихальних шляхів, що потребують госпіталізації) та смерть хворих на ХОЗЛ (рівень доказовості А). Рекомендуються вакцини, що містять вбиті або живі, інактивовані віруси, вони більш ефективні у літніх хворих ХОЗЛ. Штами щорічно коригуються та вакцинація проводиться кожен рік. Пневмококова полісахаридна вакцина рекомендована хворим на ХОЗЛ старше 65 років, а також молодшим пацієнтам із значною супутньою патологією (серцевими захворюваннями). Доведено, що ця вакцина зменшує випадки негоспітальної пневмонії хворих ХОЗЛ молодших 65 років з ОФВ1 < 40 % від належних (рівень доказовості В).

α1-Антитрипсин-збільшуюча терапія

Молоді пацієнти з спадковим тяжким дефіцитом α1-антитрипсину можуть бути кандидатами для α1-антитрипсин-збільшуючої терапії (рівень доказовості С). Хоча вона дуже дорога, не доступна в більшості країн.

Антибіотики

В попередніх дослідженнях доведено, що профілактичне тривале застосування антибіотиків не зменшує частоту загострень ХОЗЛ; дослідження щодо ефективності хіміопрофілактики, що проводились в зимні місяці протягом 5 років, не доказали їх ефективності. Хоча окремі дослідження виявили деякий позитивний вплив антибіотиків на рівень загострень, роль такого лікування неясна. Дослідження з азітроміцином показало його ефективність щодо загострень серед колишніх курців, що дає підставу рекомендувати його застосування при недостатній ефективності подвійної і потрійної терапії. В інших випадках застосування антибіотиків показано лише при лікуванні інфекційних загострень ХОЗЛ або бактеріальних інфекцій (рівень доказовості В).

ПОЧАТКОВА ФАРМАКОЛОГІЧНА ТЕРАПІЯ

Класи медикаментозних препаратів, що застосовуються в лікуванні стабільного перебігу ХОЗЛ, представлені вище. Вибір в середині кожного класу залежить від доступності препарату та відповіді пацієнта. Склад початкової фармакотерапії в залежності від клінічної групи А, В, С, D хворих на ХОЗЛ.

Бронходилататори короткої дії повинні бути призначені всім пацієнтам для полегшення гострих симптомів. (Див. рис. 1)

Група А

• Всім пацієнтам групи А повинна бути запропонована терапія бронходилататорами, при цьому можуть бути призначені препарати як короткої, так і тривалої дії.

• Якщо позитивний ефект зафіксований, лікування повинно бути продовжено.

Група В

• Початкова терапія повинна проводитися з використанням бронходилататорів тривалої дії, бронходилататори короткої дії призначаються як препарати за потребою.

• Немає доказів переваги одного класу бронходилататоров тривалої дії над іншим в цій групі пацієнтів. Вибір препарату повинен здійснюватися відповідно до індивідуального відчуття полегшення симптомів у кожного пацієнта.

• Пацієнтам з тяжкою задишкою слід призначити лікування двома бронходилататорами.

• Необхідно враховувати супутні захворювання, які можуть дати додаткові симптоми і погіршити прогноз.

Група С

• Початкова терапія повинна проводитися з використанням одного бронходилататора тривалої дії. ТДХЛ мають переваги над ТДБА щодо попередження загострень, в зв’язку з чим стартову терапію рекомендується проводити із застосуванням ТДХЛ.

Група D

• Стартова терапія повинна проводитися з використанням ТДХЛ, враховуючи їх позитивний ефект щодо зменшення задишки і попередження загострень.

• Пацієнтам з більш тяжкими симптомами (САТ ≥ 20), особливо з тяжкою задишкою і / або обмеженням фізичної активності слід призначити лікування ТДХЛ/ТДБА.

• У частини пацієнтів першим вибором може бути терапія ТДБА/ІКС; це лікування з великою ймовірністю попереджає загострення у хворих з кількістю еозинофілів ≥ 300/μL; ТДБА/ІКС можуть бути першим вибором також у пацієнтів з астмою в анамнезі.

• ІКС можуть викликати побічні ефекти, такі як пневмонії, в зв’язку з чим вони можуть бути призначені тільки з урахуванням співвідношення «користь-ризик».

ПОДАЛЬША ФАРМАКОЛОГІЧНА ТЕРАПІЯ

Подальше ведення хворого вимагає нової оцінки його стану для досягнення цілей лікування та ідентифікації можливих перешкод для успішної терапії. Необхідно виконати аналіз відповіді на первинну терапію і при необхідності провести її корекцію.

На відміну від початкової терапії, подальша терапія ХОЗЛ заснована на врахуванні симптомів та загострень і не залежить від розподілу хворих на групи А, B, C, D при встановленні діагнозу!

Стратегія ескалації і деескалації терапії заснована на результатах оцінки ефективності та безпеки. Посилення або розширення терапії (ескалація) проводиться при недостатньому ефекті попереднього лікування, при цьому завжди потрібно проводити оцінку відповіді на ескалацію. Деескалація показана при відсутності ефекту або наявності побічних дій, а також може бути розглянута в випадках зменшення частини симптомів. (Див. рис. 2)

ЗАДИШКА

Для пацієнтів з постійною задишкою або обмеженням фізичної активності при монотерапії ТДБА рекомендується використовувати два бронходилататора.

Якщо додавання ще одного бронходилататора тривалої дії не покращує симптоми, можна знову повернутися до монотерапії і розглянути необхідність зміни доставкового пристрою або молекулі (препарата).

Пацієнтам з персистуючою задишкою або обмеженням фізичної активності на ТДБА/ІКС має бути додано ТДХЛ: ескалація до потрійної терапії.

Перехід від ТДБА / ИКС до ТДБА / ТДХЛ повинен бути розглянутий, якщо немає показань для ІКС (наприклад, коли ІКС застосовуються при відсутності історії загострень), якщо відсутня відповідь на ІКС-терапію або лікування супроводжується побічними ефектами ІКС.

ЗАГОСТРЕННЯ

Для пацієнтів із персистуючими загостреннями на монотерапії бронходилататорами тривалої дії рекомендовано ескалацію: ТДБА/ТДХЛ або ТДБА/ІКС. ТДБА/ІКС має переваги в призначенні у пацієнтів з БА в анамнезі або з ознаками БА. Кількість еозинофілів в крові може бути фактором прогнозу ступеня ймовірності позитивної відповіді на ІКС. Для пацієнтів з одним загостренням на рік та рівнем еозинофілів крові ≥ 300/μL більш ймовірна позитивна відповідь на лікування ТДБА/ІКС. У пацієнтів з двома помірними загостреннями за рік або принаймні з одним тяжким загостренням з госпіталізацією слід розглянути призначення ТДБА/ІКС при рівні еозинофілів ≥ 100/μL. Ефекти ІКС більш виражені у пацієнтів із частими загостреннями та/або тяжкими загостреннями.

Якщо у пацієнтів на терапії ТДБА/ТДХЛ розвиваються загострення, рекомендуються два варіанти подальшого лікування, при цьому слід враховувати, що рівень еозинофілів в крові ≤ 100 μL є фактором прогнозу низької ефективності ІКС.

– Ескалація лікування до ТДБА/ТДХЛ/ІКС. Відповідь на терапію ІКС може спостерігатися при рівні еозинофілів ≥ 100/μL.

– Призначити додатково рофлуміласт або азитроміцин, якщо рівень еозинофілів в крові ≤ 100/μL.

– Якщо у пацієнтів на терапії ТДБА/ІКС в подальшому розвивається загострення, рекомендовано збільшення терапії до потрійної шляхом додавання ТДХЛ. В якості альтернативи можна перейти на ТДБА/ТДХЛ якщо недостатній ефект від ІКС-терапії або скасування ІКС вимагають їх побічні ефекти.

– Якщо загострення спостерігаються у хворих на потрійній терапії (ТДБА/ТДХЛ/ІКС), рекомендовані наступні опції:

Додати рофлуміласт. Це може бути розглянуто у хворих з ОФВ1 < 50 % і хронічним бронхітом, особливо якщо вони принаймні 1 раз були госпіталізовані з приводу загострення протягом попереднього року.

Додати макролід. Кращі докази на користь використання азитроміцину отримані у пацієнтів, які в даний час не курять.

Припинення використання ІКС – у випадку побічних ефектів (таких як пневмонія) або відсутність єфекту від терапії. Однак у пацієнтів з рівнем еозинофілів крові ≥ 300/μL велика ймовірність розвитку нових загострень після скасування ІКС, що слід уважно враховувати в процесі подальшого спостереження за пацієнтом.

Правильно призначене лікування може зменшити симптоми і загальмувати процес пошкодження легень, значно покращити якість і тривалість життя пацієнта з ХОЗЛ.