Сучасна комплексна терапія запальних захворювань кишечника

Хвороба Крона та Виразковий коліт (ВК) – це хронічні рецидивуючі ідіопатичні запальні захворювання кишечнику (ЗЗК). І хоча етіопатогенез ЗЗК ще потребує докладного вивчення, зараз визнано, що його основою є складна взаємодія між генетичними, мікробними та зовнішніми факторами. ЗЗК характеризується прогресуючим перебігом: у багатьох пацієнтів вже під час дебюту захворювання відмічаються тяжкі клінічні симптоми, які згодом полегшуються, однак приблизно у половини з них захворювання поступово прогресує до більш тяжкої форми, що супроводжується поширенням ураження, погіршенням клінічного перебігу або рецидивуючими симптомами, що потребує розробки та впровадження нових методів лікування цих захворювань.

 Основними документами, що сьогодні регламентують ведення пацієнтів із ЗЗК в Україні, є Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт)», затверджений наказом МОЗ України від 11.02.2016 № 90, а також видані у 2017 р. рекомендації ЕССО.

Історія медикаментоз­ного лікування ЗЗК розпочалася у 50-х роках минулого століття з застосування сульфасалазину та КС, у 1980 р. почали ­застосовувати препарати 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК), через 10 років – ​будесонід. У 1998 р. з появою інфліксимабу розпочалася ера біологічної терапії ЗЗК: у 2007 р. стали призначати наталізумаб та адалімумаб, у 2008 р. – ​цертолізумаб, у 2014 р. – ​голімумаб і ведолізумаб, у 2016 р. – ​устекінумаб. У 2018 р. з’явився потужний селективний інгібітор родини янус-­кіназ – ​тофацитиніб.

У лікуванні виразкового коліту легкого та середнього ступеня тяжкості (низький ризик) застосовують 5-АСК і будесонід. При цьому 5-АСК залишається стандартом у лікуванні ВК легкого та середнього ступеня тяжкості (а це близько 60% пацієнтів). Лікування пацієнтів із ВК 5-АСК забезпечує швидку й ефективну індукцію ремісії та її підтримання, досягнення ендоскопічної ремісії, профілактику розвитку ускладнень, дисплазії та колоректального раку, підвищує якість життя пацієнтів та не асоціюється з ризиком виникнення інфекцій або малігнізацією. Терапія 5-АСК характеризується високим профілем безпеки, дозволена до застосування у дітей та може призначатися навіть у період вагітності та грудного вигодо­вування.

Але терапія 5-АСК може бути недостатньо ефективною у випадках призначення її в субоптимальних дозах, недостатньої тривалості прийому 5-АСК у фазі загострення (лише до зменшення виразності симптомів, але не до досягнення ендоскопічної ремісії), відмови від застосування препарату у ректальних формах, а також нерегулярного прийому препарату.

Середній ступінь тяжкості ВК за умови високого ризику або тяжкий його перебіг вимагають призначення системних КС. Можлива терапія імуносупресорами (аза­тіо­прином та 6-меркаптопурином). З засобів біологічної терапії можуть бути обрані інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб, ведолізумаб, тофацитиніб. Можливості застосування у пацієнтів із ВК устекінумабу сьогодні вивчаються у клінічних дослідженнях третьої фази.

При легкій та середній формі перебігу хвороби Крона (ХК) (за умови низького ризику) препаратами вибору є будесонід, а за його неефективності – ​системні КС. Дані досліджень щодо ефективності 5-АСК при цій патології є ­суперечливими. Середньої тяжкості (високий ризик) і тяжкий перебіг ХК вимагають терапії системними КС, імуносупресорами (азатіоприн, 6-меркаптопурин) і препаратами для біологічної терапії (інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб, ведолізумаб, устекінумаб тощо).

Якщо розглянути ієрархію потреб пацієнтів із ЗЗК і лікарів, які займаються їх ­веденням, то можна констатувати певну роз­біжність: для лікаря найбільш важливим є досягнення клінічної та ендоскопічної ремісії, а пацієнти оцінюють успіх лікування передусім як можливість жити звичним життям (ходити на роботу, вчитися, ­самостійно харчуватися, зберігати масу тіла), уникати госпіталізацій та хірургічних втручань.

На жаль, терапія КС не є панацеєю при ЗЗК, незважаючи на їх достатньо високу первинну терапевтичну ефективність. Дійсно, КС забезпечують досягнення ­повної симптоматичної відповіді через 30 діб лікування у 58 і 54% пацієнтів із ХК і ВК відповідно і часткової відповіді у 26 і 30% відповідно. Проте через 1 рік лікування КС тривала відповідь зберігається лише у 28% пацієнтів із ХК і в 49% хворих на ВК, тимчасом як у 32 і 22% пацієнтів відповідно формується стероїдзалежний перебіг хвороби. Крім того, через 1 рік терапії КС оперативне втручання доводиться виконувати в 38% пацієнтів з ХК і в 29% з ВК (W.A. Faubios, E.J. Sandbom, 2001). Ток­сичні ефекти сис­темних КС, серед яких формування місяцеподібного обличчя, акне, екхімози, гіпертензія, гірсутизм, петехіальні крововиливи, стриї на шкірі, стероїдні васкуліти, цукровий діабет, остеопороз, остеонекроз, міопатія, катаракта, глаукома, психоз, інфекції тощо, також обмежують їх тривале вико­ристання.

Що ж стосується застосування при ЗЗК азатіоприну в режимі монотерапії, то, на жаль, воно характеризується мінімальною ефективністю порівняно з плацебо. До того ж імуносупресори (азатіоприн, 6-меркаптопурин) також мають несприятливий профіль токсичності, який включає підвищення ризику розвитку опортуністичних інфекцій, 4-кратне підвищення ризику розвитку лімфоми, асоційованої з інфікуванням вірусом Епштейна–Барр, та немеланомного раку шкіри, а також супресії кісткового мозку (лейкопенія, що розвивається у 2-5% хворих).

За умови неефективності стандартної терапії необхідно приєднувати до лікування препарати біологічної терапії. Першою групою таких препаратів стали інгібітори фактора некрозу пухлини. У дослідженнях інфліксимабу, адалімумабу, голімумабу та цертолізумабу було встановлено, що вони забезпечують швидке досягнення та тривале підтримання клінічної ремісії, проте їх застосування обмежується можливістю розвитку таких небажаних явищ, як:

·                     імуногенність;

·                     інфузійні реакції;

·                     реакції сповільненої гіперчутливості;

·                     запальні реакції у місці введення;

·                     формування аутоантитіл;

·                     медикаментозно-індукований вовчак;

·                     неходжкінська лімфома;

·                     опортуністичні інфекції (у тому числі туберкульоз, гістоплазмоз).

Високу ефективність при ВК і ХК продемонстрував ведолізумаб (B.G. Feagan et al., 2013; W.J. Sandborn et al., 2013), який відноситься до нової групи препаратів для біологічної терапії – ​антиінтегринів. У пацієнтів із ВК терапія ведолізумабом забезпечує високі показники частоти досягнення клінічної відповіді, клінічної ремісії (у тому числі стійкої), загоєння слизової оболонки та, що вкрай важливо, безстероїдної ремісії. При ХК терапія ведолізумабом також забезпечує високу частоту досягнення клінічної ремісії (у тому числі стійкої та безстероїдної) та клінічної відповіді. Ведолізумаб має сприятливий профіль безпеки. У пацієнтів, які застосовували ведолізумаб, кількість серйозних чи опортуністичних інфекцій, онкологічної патології не відрізняється від такої серед загальної популяції хворих на ЗЗК, хоча, безумовно, слід пам’ятати про те, що токсичність нових препаратів часто виявляється вже на етапі постреєстраційних досліджень. 

Таким чином, хоча ЗЗК залишаються невиліковною патологією, тим не менш лікарі мають інструменти, використання яких може попередити прогресування ЗЗК і розвиток пов’язаних із хворобою ускладнень. І ці інструменти можна використовувати в Україні вже сьогодні.

Автор: Шупер Віра Олександрівна